来自中国人民解放军总医院的研究人员在新研究中证实,DACH1表观遗传沉默诱导了人类肝癌丧失TGF-β1抗增殖反应。这一研究发现在线发表在10月21日的国际著名肝脏疾病杂志Hepatology(最新影响因子12.003)上。
中国人民解放军总医院消化科的杨云生(Yunsheng Yang)和郭明洲(Mingzhou Guo)教授是这篇论文的共同通讯作者。前者的研究方向是功能性胃肠疾病的临床和基础研究;以及消化内镜新技术研究。后者主要从事肿瘤表观遗传学方面的研究,特别是消化系统肿瘤的表观遗传学研究。
肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型, 也是恶性程度最高的肿瘤之一。目前人们对肝癌的发病机制并不十分清楚。研究表明, 由遗传学和表观遗传学改变引起的原癌基因的活化和抑癌基因的灭活而引起细胞恶性改变是肿瘤发生的核心生物学过程。
过去人们普遍认为遗传学上的基因突变是肿瘤发病机制中的关键事件, 尤其是抑癌基因的体细胞突变与肿瘤的发生有着密切的关系。但是, 近年来随着对肿瘤认识的深入, 人们发现DNA序列以外的调控机制(即表观遗传学)异常在肿瘤的发生、发展过程中也起到非常重要的作用。与基因突变不同,表观遗传学的改变在一定条件下可以逆转,阐明这一特性可为疾病的治疗提供新的机会。
人类DACH1 (dachshund homolog 1)是眼睛决定基因网络(Retinal Determination Gene Network)的一个重要组成部分。近年来的研究发现DACH1在乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌等多种肿瘤细胞中表达降低,其作用机制及其功能还没有被广泛地确定,但大部分研究认为其起着抑癌基因的作用。目前对于DACH1在肝癌中的功能还不是很清楚。
在这篇文章中,研究人员分析了肝癌细胞系和原发性癌症中DACH1的表观遗传改变。他们发现,启动子区域的超甲基化与DACH1表达丧失或减少有关,在肝癌细胞系中5-氮-2-脱氧胞苷(5-aza-2′-deoxycytidine)可诱导DACH1表达恢复。研究人员在42%的原发性肝癌中发现有启动子区域甲基化。DACH1表达减少与肝癌结节低分化和较高的血清天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶比值有关。机制研究表明,DACH1通过重新激活TGF-β信号抑制了细胞生长。而在肝癌细胞中异位表达DACH1可通过诱导p21表达,促进对5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)的化学敏感性。
新研究证实了DACH1在肝癌中频繁发生甲基化,且DACH1的表达受到启动子超甲基化的调控。揭示了DACH1下调是抵抗TGF-β1抗增殖信号及对5-FU产生耐受的一种新机制。
Hepatology解析癌症表观遗传调控
作者:上海源叶生物科技有限公司 2013-10-25T09:07 (访问量:2118)
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