北京大学第六医院司天梅/李继涛团队揭示BDNF-TrkB通路在早期应激性认知缺陷中的重要作用！
认知功能障碍是指与学习记忆以及思维判断有关的大脑高级智能加工过程出现异常，导致患者日常生活、社会交往和工作能力明显减退的综合征，目前认知功能障碍的病因及发病机制尚不明确，探寻积极有效的治疗靶点是当前临床前研究的重点。生命早期应激( ELS )导致成年小鼠海马依赖的学习记忆能力长期受损，这可能与脑源性神经营养因子( BDNF )及其高亲和力受体酪氨酸激酶受体B ( TrkB )功能低下有关，但目前尚不清楚海马BDNF-TrkB通路在ELS诱导的认知缺陷中的作用。
2023年5月24日，北京大学第六医院司天梅和李继涛团队在Translational Psychiatry（IF 7.989）在线发表了题为“The causal involvement of the BDNF-TrkB pathway in dentate gyrus in early-life stress-induced cognitive deficits in male mice”的研究论文，本研究发现BDNF-TrkB通路是ELS诱导的空间记忆障碍的分子靶点，并为干预治疗应激相关精神疾病的认知障碍提供了转化证据。
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病毒产品
AAV2/9-CaMKIIa-Cre-P2A-GFP
AAV2/9-CaMKIIa-GFP
实验动物
8周龄雄性Bdnf tm2Jae/J 纯合小鼠
病毒用量
0.5 µl/hemisphere
注射部位
背侧DG
检测时间
注射后4周
01 研究结果
1、BDNF介导了DG区早期应激性空间记忆障碍
作者评估了早期生活应激对成年小鼠认知的影响，发现ELS诱发小鼠空间记忆缺陷，并且显著降低DCX+神经元密度，BDNF水平显著降低。为进一步研究大脑DG中的BDNF是否与ELS诱导的认知缺陷有因果关系，作者利用AAV2/9-CaMKIIa-Cre-P2A-GFP病毒在成年雄性Bdnf tm2Jae/J小鼠DG中特异性敲低BDNF，评估了背侧DG区BDNF表达下调对成年小鼠空间记忆的影响。与对照组小鼠相比，BDNF-KD小鼠DG中的BDNF免疫反应性明显降低；在Y迷宫任务中， BDNF敲低显著损害了空间工作记忆。与ELS相似，BDNF敲低也显著降低了DCX+和Ki-67+神经元的密度。接下来，作者通过在DG中局部注射重组人BDNF (rhBDNF)在小鼠中上调BDNF表达，发现DG中BDNF的升高恢复了ELS诱导的认知缺陷，且对空间工作记忆有改善作用。以上表明，BDNF参与了ELS诱导的空间记忆障碍。
图1. BDNF介导了DG区早期应激性空间记忆障碍
2、DG区TrkB受体介导早期应激性空间记忆缺陷
为进一步研究TrkB受体如何介导早期应激诱导的空间记忆丧失，作者研究了局部输注TrkB受体拮抗剂(ANA-12)和激动剂(7,8-DHF)对DG认知行为的影响。结果发现微量注射ANA-12模拟了ELS的认知损害作用，但对空间工作记忆没有显著影响；微量注射7,8-DHF后，逆转了ELS对SOR测试中空间记忆的负面影响。
图2. DG区TrkB受体介导早期应激性空间记忆缺陷
3、急性全身给药7,8-DHF可部分逆转应激性空间记忆丧失
在证明DG中的BDNF-TrkB通路与ELS诱导的认知缺陷有因果关系后，作者随后通过全身给药TrkB受体拮抗剂(ANA-12)和激动剂(7,8-DHF)来评估靶向该通路的潜在治疗效果。首先，进行急性ANA-12治疗(0.5 mg/kg)，SOR测试和Y迷宫任务结果发现阻断TrkB受体可急性诱导空间记忆丧失。接下来，给药7,8-DHF (5 mg/kg)来检查ELS诱导的认知缺陷是否可以逆转，SOR测试发现急性全身给药7,8-DHF部分逆转了ELS诱导的空间记忆丧失。在Y迷宫实验中，ELS和7,8-DHF对空间工作记忆没有影响。最后，作者研究发现亚慢性给药7,8-DHF (5 mg/kg, 14天)可以逆转ELS诱导的空间记忆缺陷和神经发生减少。
图3. 急性全身给药7,8-DHF可部分逆转应激性空间记忆丧失
02
小结
综上，本研究首次证明了BDNF-TrkB通路与ELS诱导的海马依赖性空间记忆丧失和海马神经发生减少的因果关系。更重要的是，通过亚慢性全身给药7,8-DHF的结果表明了BDNF-TrkB途径可作为治疗应激相关精神疾病认知缺陷的潜在靶点。
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